Helicobacter pylori

Відео: Хелікобактер пілорі симптоми і лікування. Як вилікувати хелікобактер. Лікування хелікобактер пілорі схема

Helicobacter pylori (вимовляється гелікобактер пілорі) - спиралевидная грамотрицательная бактерія, яка інфікує різні області шлунка і дванадцятипалої кишки. Багато випадків виразок шлунка і дванадцятипалої кишки, гастрит, дуоденіт і деякі випадки лімфом шлунка і раку шлунка етіологічно пов`язані з інфікуванням Helicobacter pylori. Однак, хоча багатьох інфікованих носіїв Helicobacter pylori, більшість заражених не виявляють жодних симптомів хвороби.
види роду Helicobacter є ацидофільними екстремофили, єдиними відомими на сьогоднішній мікроорганізми, здатними тривалий час виживати в надзвичайно кислому майже анаеробному середовищі шлунка і колонізувати його слизову оболонку. Спиралевидная форма бактерії, від якої відбулося родове назва Helicobacter, як вважається, пов`язана з цим мікроорганізмом у здатності проникати в слизову оболонку шлунка і дванадцятипалої кишки, що така форма полегшує її рух в слизовому гелі, що покриває слизову травного тракту.
Історія відкриття
У 1875 році група німецьких вчених виявила спиралевидную бактерію в слизовій шлунка людини. Як це бактерія не росла в культурі (на відомих в той час штучних поживних середовищах), і це випадкове відкриття було в кінці кінців забуте.
У 1893 році італійський дослідник Джуліо Біззоцеро описав схожу спиралевидную бактерію, яка живе в кислому середовищі шлунка собак.
У 1899 році польський професор Валерій Яворський з Ягеллонського університету в Кракові, досліджуючи осад з промивних вод шлунка людини, виявив, крім бактерій, які нагадували за формою лозини, також деяку кількість бактерій характерною спиралеобразной форми. Він назвав виявлену ним бактерію Vibrio rugula. Він був першим, хто припустив можливу етіологічну роль цього мікроорганізму в патогенезі захворювань шлунка. Його робота на цю тему була включена в польське «Керівництво по захворюваннях шлунка». Однак ця робота не мала великого впливу на решті медичного і наукового світу, оскільки була написана польською мовою.
Бактерія була знову відкрита в 1979 році австралійським патологом Робіном Уорреном, який потім, починаючи з 1981 року, провів подальші дослідження її разом з Баррі Маршаллом. Уоррену і Маршаллу вдалося виділити і ізолювати цей мікроорганізм з проб слизової оболонки шлунка людини. Вони також були першими, кому вдалося культивувати цей мікроорганізм на штучних поживних середовищах. В оригінальній публікації Уоррен і Маршалл висловили припущення, що більшість виразок шлунка і гастритів у людини викликаються інфікуванням Helicobacter pylori, а не стресом або гострою їжею, як передбачалося раніше.
Гістологічний препарат слизової шлунка, що демонструє гелікобактерний гастрит і колонізацію слизової бактерією Helicobacter. Забарвлення сріблом по Вартіна-Старр. Медичне і наукове співтовариство поволі і неохоче визнавали патогенетичну роль цієї бактерії у розвитку виразок шлунка і дванадцятипалої кишки та гастритів, внаслідок поширеного в той час переконання, що ніякої мікроорганізм не вижити скільки-небудь тривалий час в кислому середовищі шлунка. Визнання науковим співтовариством етіологічної ролі цього мікроба в розвитку захворювань шлунка почало поступово приходити лише після того, як були проведені додаткові дослідження. Одним з найбільш переконливих експериментів в цій області був поставлений Баррі Маршаллом: він свідомо випив вміст чашки Петрі з культурою бактерії H. pylori, після чого у нього розвинувся гастрит. Бактерія була виявлена в слизовій його шлунка, тим самим були виконані три з чотирьох постулатів Коха. Четвертий постулат був виконаний, коли на другий ендоскопії, через 10 днів після навмисного зараження, були виявлені ознаки гастриту і присутність H. pylori. Потім Маршалл зумів продемонструвати, що він може вилікувати свій гелікобактерний гастрит за допомогою 14-денного курсу лікування солями вісмуту і метронідазолом. Маршалл і Уоррен потім пішли далі і зуміли показати, що антибіотики ефективні в лікуванні багатьох, якщо не більшості, випадків гастриту і виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки.
У 1994 році американський Національний інститут охорони здоров`я опублікував експертну думку, в якій стверджувалося, що більшість рецидивуючих виразок шлунка і гастритів з підвищеною кислотністю викликаються інфікуванням вірусом H. pylori, і рекомендував включати антибіотики в терапевтичні режими при лікуванні хвороб. Поступово накопичувалися дані також про те, що виразки дванадцятипалої кишки і дуоденіти також асоційовані з інфікуванням H. pylori. У 2005 році першовідкривачі бактерії Робін Уоррен і Баррі Маршалл були удостоєні Нобелівської премії з фізіології і медицині.
До того, як стала зрозуміла роль інфекції Helicobacter pylori в розвитку виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки та гастритів, ці хвороби зазвичай лікували ліками, які нейтралізують кислоту (антациди) або знижують її продукцію в шлунку (інгібітори протонного насоса, блокатори H 2-рецепторів, холінолітики та ін.). Хоча таке лікування в ряді випадків бувало ефективним, виразки і гастрити вельми часто рецидивировали після припинення лікування. Дуже поширеним препаратом для лікування гастритів і виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки був вісмуту вісмуту (пепто-бісмол). Він часто був ефективний, але вийшов з ужитку, оскільки його механізм дії залишався незрозумілим. Сьогодні відомо, що ефект пепто-бісмол був обумовлений тим, що солі вісмуту діють на Helicobacter pylori як антибіотик. Сьогодні більшість випадків виразок лікують антибіотиками, ефективними проти H. pylori.
Бактерія була спочатку названа Campylobacter pyloridis, потім Campylobacter pylori (Після корекції назви згідно латинської граматики), і лише в 1989 році, після того, як аналіз послідовностей ДНК цієї бактерії показав, що в дійсності вона не належить до роду Campylobacter, її і близькі їй види виділили в окремий рід, Helicobacter. Назва pylori походить від слова «pylori» (тобто той, який належить до pilorus, циркулярний жом, який перекриває прохід зі шлунка в дванадцятипалу кишку), яке, в свою чергу, походить від грецького слова ???????, що буквально означає «сторож».
хоча H. pylori і залишається найбільш медично значущої бактерією, що населяє шлунок людини, у інших ссавців і деяких птахів були знайдені інші представники роду Helicobacter. Деякі з них здатні заражати і людину. види роду Helicobacter були також виявлені в печінці деяких ссавців, причому вони здатні викликати ураження і захворювання печінки.
будова
Розміри і схематична будова H. pylori Helicobacter pylori - спиралевидная грамотрицательная бактерія, близько 3 мкм в довжину, діаметром близько 0,5 мкм. Вона має 4-6 джгутиками і здатністю надзвичайно швидко рухатися навіть в густий слизу або агарі. Вона мікроаерофільна, тобто вимагає для свого розвитку наявності кисню, але в значно менших концентраціях, ніж атмосферні.
Бактерія містить гидрогеназу, який може використовуватися для отримання енергії шляхом окислення молекулярного водню, що виділяється іншими кишковими бактеріями. Бактерія також виробляє оксидазу, каталазу і уреазу
Helicobacter pylori має здатність формувати біоплівки, в яких внутрішні шари захищені від дії кислоти та інших шкідливих чинників зовнішнім шаром слизу і бактерій і переходу від спіральної до кокковой форми. Ймовірно, обидва чинники збільшують здатність її виживання в кислому і агресивному середовищі шлунку. Кокковую форму поки не вдалося культивувати на штучних поживних середовищах, хоча вона може спонтанно виникати в міру «старіння» культур і була виявлена в деяких водних джерелах в США та інших країнах. Кокова форма бактерії також має здатність до адгезії до клітин епітелію шлунка in vitro.
фактори вірулентності
фактори вірулентності Helicobacter здатність H. pylori колонізувати слизову шлунка і викликати гастрит або виразку шлунка залежить не тільки від стану імунітету організму господаря, а й від наявності особливостей конкретного штаму бактерії специфічних факторів вірулентності, що визначають її специфічну взаємодію з організмом господаря і їїпатогенність.


Важливими чинниками вірулентності Helicobacter є наявність у неї джгутиків, завдяки яким забезпечується швидкий рух мікроорганізму в шарі густого слизу, що захищає слизову шлунка від впливу кислоти, її можливість здійснювати хемотаксис в місця скупчення інших бактерій цього виду і, в результаті, швидка колонізація слизової оболонки.
Ліпополісахариди і білки зовнішньої оболонки бактерії мають властивість адгезії до зовнішньої оболонки мембран клітин слизової шлунка. Крім того, ліпополісахариди зовнішньої оболонки H. pylori викликають імунну відповідь організму господаря і розвиток запалення слизової.
Литические ферменти секретуються бактерією в зовнішнє середовище, - муциназа, протеази, ліпаза - викликають деполимеризацию і розчинення захисного слизу (що складається в основному з муцину) і пошкодження слизової шлунка.
Молекулярна модель уреази H. pylori Дуже важливу роль в вірулентності бактерії і в її здатності виживати в кислому середовищі шлунка відіграє секреція бактерією уреази - ферменту, що розщеплює сечовину з утворенням аміаку. Аміак нейтралізує соляну кислоту шлунка і забезпечує бактерії локальне підтримку комфортного для неї pH (близько 6-7). Одночасно з цим аміак викликає хімічне подразнення і запалення, а згодом і загибель клітин слизової шлунка.
Продукція бактерією різних екзотоксинів, зокрема, Вакуолізуючій екзотоксину (продукту гена vacA), також викликає вакуолізацію, пошкодження і загибель клітин слизової шлунка.
Система секреції IV типу, що використовує ін`єкцію речовин через порожні ворсинки, може використовуватися для безпосереднього впорскування в клітини слизової оболонки шлунка різних ефекторних білків (зокрема, продуктів гена cagA), що викликають запалення, підвищення продукції інтерлейкіну-8, пригнічення апоптозу і надмірний ріст певних типів клітин. Вважають, що саме цим обумовлена гіперплазія парієтальних (кислотообразующих) клітин шлунка, що спостерігається при хелікобактерної інфекції, гіперсекреція соляної кислоти і пепсину, і в кінцевому підсумку підвищення ймовірності раку шлунка.
штами H. pylori, виділені від хворих з виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки, як правило, виявляють велику біохімічну агресивність, ніж штами, виділені від хворих з гастритом, а штами, виділені від хворих з гастритом, зазвичай агресивніші і вірулентніші, ніж штами, виділені від безсимптомних носіїв. Зокрема, штами, виділені від хворих з виразковою хворобою, частіше бувають CagA-позитивними (тобто продукують cagA ефекторні CagA). Штами, виділені від хворих з гастритом, частіше продукують екзотоксин VacA, ніж штами, виділені від безсимптомних носіїв. У патогенних штамів також вище продукція уреази, муциназа, протеаз, ліпази - відповідно вище продукція аміаку і здатність розчиняти і пошкоджувати слизову оболонку шлунка.
колонізація шлунка
Схематичне зображення патогенезу виразки шлунка На початковому етапі після потрапляння в шлунок H. pylori, швидко рухаючись за допомогою джгутиків, долає захисний шар слизу і колонізує слизову оболонку шлунка. Закріпившись на поверхні слизової, бактерія починає виробляти уреазу, завдяки чому в слизовій оболонці і шарі захисного слизу поблизу від колонії, зростає концентрація аміаку і підвищується pH. За механізмом негативного зворотного зв`язку це викликає підвищення секреції гастрину клітинами слизової шлунка і компенсаторне підвищення секреції соляної кислоти і пепсину, з одночасним зниженням секреції бікарбонатів. Крім цього, аміак безпосередньо подразнюючу і роз`їдаюче дію на слизову шлунка, викликає хімічний опік і запалення.
Муциназа, протеаза і ліпаза, що виробляються бактерією, викликають деполимеризацию і розчинення захисного слизу шлунка, внаслідок чого соляна кислота і пепсин отримують безпосередній доступ до клітин епітелію шлунка і починають роз`їдати їх, викликаючи хімічний опік, запалення і виразка слизової оболонки. Екзотоксини, вироблених бактерією, викликають вакуолізацію і загибель клітин слизової оболонки. Протеази і еффекторні білки (зокрема, CagA) додатково підсилюють запалення і загибель клітин. Залучені запаленням (зокрема, секрецією інтерлейкіну-8 клітинами слизової шлунка) лейкоцити виробляють різні медіатори запалення і хімічно агресивні речовини (зокрема перекис водню), що призводить до прогресування запалення і зростання виразки.
діагностика інфекції
імуногістохімічне фарбування H. pylori в біоптаті слизової оболонки шлунка. Діагностика хелікобактерної інфекції зазвичай проводиться шляхом опитування хворого на наявність диспептичних скарг і симптомів, і потім виконання тестів, які можуть допомогти підтвердити або спростувати факт наявності хелікобактерної інфекції.
Неінвазивні (які не потребують ендоскопії) тести на наявність бактерії включають визначення титру антитіл в крові до антигенів H. pylori, визначення наявності антигенів H. pylori в калі, а також уреазний дихальний тест, що складається в тому, що пацієнт випиває розчин міченої 14C-або 13C-вуглецем сечовини, яку бактерія розщеплює з утворенням міченої 14C-або 13C-двоокису вуглецю, який потім може бути виявлений в повітрі, що видихається за допомогою виміру радіоактивності (у разі мічення радіоактивним ізотопом вуглецю C-14) або мас-спектрометрії (в разі мічення стабільним ізотопом вуглецю C-13).
Однак самим надійним методом діагностики інфекції Helicobacter pylori залишається біопсія, що проводиться під час ендоскопічного обстеження шлунка і дванадцятипалої кишки. Взяту при біопсії тканину слизової піддають швидкого тестування на наявність уреази і антигенів H. pylori, гістологічного дослідження, а також культуральной дослідженню з виділенням бактерії на штучних поживних середовищах.
Жоден з методів діагностики інфекції H. pylori не є повністю достовірним і захищеним від діагностичних помилок і невдач. Зокрема, результативність біопсії в діагностиці хелікобактерної інфекції залежить від місця взяття біоптату, тому при ендоскопічному дослідженні обов`язково взяття біоптатів з різних місць слизової шлунка. Тести на наявність антитіл до антигенів бактерії мають чутливість всього лише від 76% до 84%. Деякі ліки можуть впливати на активність уреази, що виділяється H. pylori, в результаті чого при дослідженні уреазной активності за допомогою міченої сечовини можуть вийти помилково негативні результати.
H. pylori в слизовій оболонці шлунка. Забарвлення за Романовським-Гімзою. Гелікобактерна інфекція може супроводжуватися симптомами або протікати безсимптомно (без будь-яких скарг з боку інфікованого). Передбачається, що до 70% випадків хелікобактерної інфекції протікають безсимптомно і що 1/2 до 2/3 людської популяції в світовому масштабі інфіковані H. pylori. Справжня частота народження безсимптомного носійства бактерії варіює від країни до країни. У розвинених країнах Заходу (Західна Європа, США, Канада, Австралія) ця частота становить приблизно 25%, і значно вище в країнах так званого «третього світу» і в посткомуністичних країнах Східної Європи і особливо в країнах колишнього Радянського Союзу. У країнах третього світу і в посткомуністичних країнах, внаслідок порівняно низьких санітарних стандартів та умов, не рідкісні випадки виявлення інфекції H. pylori у дітей і підлітків.


Різниця в частоті хелікобактерної інфекції в розвинених країнах Заходу і в країнах «третього світу» приписується більш суворого дотримання гігієнічних стандартів і широкого використання антибіотиків. Однак з часом стала проявлятися проблема резистентності до антибіотиків деяких штамів H. pylori. В даний час багато штамів бактерії в Європі, США і навіть в країнах, що розвиваються, вже стійкі до метронідазолу.
H. pylori була виділена з калу, слини і зубного нальоту інфікованих пацієнтів, що пояснює можливі шляхи передачі інфекції - фекально-оральний або орально-оральний (наприклад, при поцілунках, користуванні загальним посудом, загальними столовими приборами, загальною зубними щітками). Можливо (і вельми часто зустрічається) зараження бактерією в закладах громадського харчування. Іноді можливе зараження через інфіковані ендоскопи при проведенні діагностичної гастроскопії.
H. pylori в слизовій оболонці шлунка. Забарвлення гематоксилін-еозином. Вважається, що під час відсутності лікування хелікобактерної етіологією одного разу колонізувавши слизову шлунка, може існувати протягом всього життя людини. Однак у літніх людей, а також у хворих з давно існуючим гастритом, гелікобактерна інфекція, ймовірно, може самостійно зникати, оскільки з віком або з давністю захворювання гастритом слизова шлунка стає все атрофичной, тонкою і менш придатною для колонізації бактерією. Разом з тим, атрофічний гастрит у літніх, або гастрит, який перейшов в стадію атрофічного гастриту після багатьох років хвороби, піддається лікуванню набагато важче, ніж гелікобактерна гастрити. Тому не слід відкладати лікування хворих з гострим або хронічним хелікобактерної гастриту в надії, що інфекція «пройде сама».
Відсоток гострих хелікобактерної інфекції, які переходять в хронічну форму, точно ніхто не знає, проте в декількох дослідженнях, в яких вивчалося природний плин хвороби без лікування в людських популяціях, повідомлялося про можливість спонтанного самозцілення (спонтанної елімінації мікроба-збудника).
лікування інфекції
У пацієнтів з виразковою хворобою шлунка, в хелікобактерної етіологією стандартним протоколом лікування є ерадикація Helicobacter pylori », Тобто лікувальний режим, спрямований на повне знищення цього мікроба в шлунку з метою забезпечити умови для загоєння виразки.
Стандартною терапією при хелікобактерної інфекції сьогодні є так звана «однотижнева потрійна терапія». Австралійський гастроентеролог Томас Бороду ввів перший відомий режим «потрійної терапії» в 1987 році. Сьогодні стандартної «потрійний терапією» є комбінація амоксициліну, кларитроміцину та інгібітору протонного насоса, такого, як омепразол. За останні десятиліття були розроблені різні варіанти «подвійної» або «потрійний» терапії, зокрема такі, які використовують інші, більш сучасні і потужні інгібітори протонного насоса, наприклад, езомепразолу, пантопразолу, лансопразолу, рабепразолу, або використовують метронідазол замість амоксициліну або замість кларитроміцину для хворих з алергією до похідних пеніциліну або до макролідів.
Ці види терапії значно підвищили ефективність лікування виразкової хвороби і зробили можливим лікування хвороби, тоді як раніше єдиною можливістю були традиційні методи симптоматичного лікування за допомогою антацидів, антагоністів H 2 -рецепторів або використання окремо інгібіторів протонного насоса.
Аналіз клінічних випробувань також пропонує додаткове використання пробіотиків, здатних підвищити темпи ерадикації H. pylori і зменшити побічні ефекти.
На жаль, все більше число хворих зараз інфікованих носіїв штамами, разістентніми до деяких антибіотиків. Як наслідок першого лікування може закінчитися невдало, після чого потрібне повторне лікування новою комбінацією ліків. Наприклад, для лікування штамів, резистентних до кларитоміцину, рекомендується використання в Скаді терапії левофлоксацина. З`єднання вісмуту також часто бувають ефективними в комбінації з деякими зі згаданих препаратів.
Деякі дослідження показують ефективність лікувальних препаратів рослинного походження, наприклад брокколі пригнічує ріст H. pylori за допомогою сульфорафан, що міститься в ній. Інші дослідження показують ефективність зеленого чаю в придушенні зростання H. pylori і ингибировании адгезії бактерії до епітеліальних клітин. Зазвичай, однак, використання виключно рослинних препаратів недостатньо для ерадикації H. pylori.
Зв`язок з раком
Зараз частота інфекції H. pylori знижується в розвинених країнах, ймовірно через поліпшення санітарії та використання антибіотиків, це зниження корелює з тим фактом, що в США кількість хворих на виразкову хворобу шлунка і пванадцятіпалоі кишки скоротилося на 80% з 1900 до 2000 року. Подібна кореляція також простежується в епідеміологічному зв`язку між H. pylori і раком. Детальніше, як рак шлунка, так і лімфома лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизом, пов`язані з H. pylori, а бактерія категоризується як канцероген I групи Міжнародним агентством досліження раку (IARC). Незважаючи на ці дані, прямого причинно-наслідкового зв`язку не було продемонстровано. Однак, серед бактерій H. pylori вважається небезпечним канцерогеном.
Зараз досліджуються два пов`язаних між собою механізми, за допомогою яких H. pylori може викликати рак. Один механізм стосується збільшення виділення «вільних» радикалів в районі колонії H. pylori, і, як наслідок, збільшення мутацій клітин господаря. Інший механізм називається «перігенетічнім» шляхом. Він стосується транформации фенотипу клітин за рахунок зміни деяких білків, таких як білки клітинної адгезії. Існує гіпотеза, що ці зміни пов`язані із запаленням, викликаним H. pylori, і збільшенням рівнів фактора некрозу пухлин альфа і інтерлейкіну 6. За цією гіпотезою зміни в адгезії призводять до полегшення міграції мутантних епітеліальних клітин без необхідності додаткових мутацій.
генетичні дослідження
Електронна мікрофотографія H. pylori Відомо кілька штамів Helicobacter pylori, і геном двох з них повністю секвенирован. Геном штаму 26695 складається з приблизно 1,7 мільйона пар основ і містить близько 1550 генів. Два досліджені штами демонструють значні генетичні відмінності, до 6% послідовності у них різні.
вивчення генома H. pylori ведеться в основному з метою поліпшити розуміння патогенезу гастритів і виразкової хвороби шлунка, причин здатності цього мікроорганізму викликати ці захворювання. На даний момент в базі даних геному Helicobacter pylori 62 гена віднесені до категорії «патогенних» (тобто їх наявність у бактерії корелює з її патогенністю). Обидва досліджені штами мають загальний «патогенний острівець» (Загальну послідовність генів, що мають відношення до вірулентності і патогенності бактерії) довжиною близько 40 kbp, так званий Cag. Цей острівець зазвичай відсутня у штамів, виділених з людей, є безсимптомними носіями H. pylori. ген cagA кодує один з головних чинників вірулентності H. pylori. Бактеральні штами, які мають ген cagA, пов`язані зі здатністю викликати найтяжчі виразки. Цей ген кодує відносно довгий (+1186 амінокислоти) білок. Продукт гена, CagA, потрапляє в людських клітин, де може руйнувати нормальне функціонування цитоскелету. Острівець патогенності Cag містить близько 30 генів, що кодують комплекс системи секреції IV типу. після приєднання H.pylori до епітеліальних клітин, білок CagA впорскується до них за допомогою цієї системи. патогенні штами H. pylori активують рецептор епідермального фактора росту (EGFR), мембранний білок з активністю тирозинових кінази. Ця активація пов`язана зі змінами сигнальних систем клітин та експресії генів в епітеліальних клітинах господаря, що, ймовірно, сприяє патогенезу. Також відомо, що C-термінальний регіон CagA (амінокислоти 873-1002) може регулювати транскрипцію генів клітини незалежно від фосфорилювання тирозину. Через низький вміст GC гена cagA порівняно з іншими генома, вважається, що він був отриманий від іншого виду бактерій за допомогою горизонтального переносу генів.
посилання

Увага, тільки СЬОГОДНІ!